1999年，何伟开始学习相声表演。2002年，他开始在德云社（时称北京相声大会）演出 。

2004年，正式与李菁合作演出，经常上演的节目有《黄鹤楼》等百余段相声。2005年，参加“北京相声小品大赛”，凭借《我要幸福》获得相声专业组一等奖。2006年，在北京电视台文艺频道《星夜喜乐会》节目中表演传统相声《卖布头》。2007年，参加德云社春节赴津演出，表演对口相声《大上寿》。2008年，开始主持北京电视台文艺频道的脱口秀节目《星夜故事秀》。

2010年，何伟宣布退出德云社。